Nel 1501 Michelangelo fa rientro a Firenze ed inizia un periodo di importanti commissioni in virtù anche della fama acquisita durante il soggiorno romano. Prima tra tutte quella dell’Opera del Duomo di Firenze che il 16 agosto di quell’anno gli affidò la realizzazione di una statua in marmo del David che doveva essere collocato in uno dei contrafforti esterni nella zona dell’abside della cattedrale. A quel blocco di marmo avevano già lavorato in precedenza Agostino di Duccio e Antonio Rossellino ma nonostante le difficoltà Michelangelo riuscì a completare l’opera in tre anni.
Bel presto l’opera divenne simbolo delle libertà repubblicane e della città al punto che la Signoria decise di collocarlo proprio in Piazza della Signoria dove avrebbe assunto un maggiore rilevanza simbolica. A tale scopo venne istituita una commissione della quale fecero parte i maggiori artisti del momento come Leonardo da Vinci, Filippino Lippi, Sandro Botticelli, Antonio e Giuliano da Sangallo.
In quegli anni Michelangelo fu impegnato in una serie di opere e tra il 1503 e il 1505 scolpì il Tondo Pitti, un’opera in marmo per Bartolomeo Pitti, oggi conservata al Museo del Bargello. Tra il 1503 e il 1504 Michelangelo dipinge un tondo che prenderà il nome dal suo committente, Agnolo Doni. E’ una Sacra Famiglia che rompe con la tradizione e che presenta un’iconografia totalmente innovativa. La Madonna infatti si avvita su se stessa e viene ritratta in una posa che introduce la figura serpentinata che Michelangelo introduce, le sua braccia prendono il bambino che San Giuseppe le porge, sullo sfondo delle figure nude simboleggiano il mondo pagano, separato da quello divino. Anche i colori utilizzati rappresentano una novità nella pittura fiorentina del periodo, sono chiari, luminosi, leggeri, una rivoluzione pittorica, un eccezione per il suo tempo.
Nell’aprile del 1503 Michelangelo ricevette una importante commissione da parte dell’Arte della Lana per realizzare dodici statue di marmo degli Apostoli che avrebbero dovuto decorare le nicchie nei pilastri che reggono la Cupola di S. Maria dl Fiore ma di questi vide la luce solo un San Matteo rimasto però non-finito.
Tra agosto e settembre del 1504 Michelangelo ricevette la commissione per un grande affresco per la Sala Grande del Consiglio in Palazzo Vecchio dedicato alle vittorie fiorentine e in particolare alla Battaglia di Cascina vinta contro i pisani nel 1364, ma solo il cartone venne realizzato che, prima della sua dispersione, divenne oggetto di studio e di numerosi passaggi, copiato e consumato, diviso in parti e disperso in varie corti nella penisola fino a far perdere le sue tracce.